Trường đua được khánh thành vào tháng 8 năm 1972 với tên gọi Circuito Internazionale Santa Monica. Chiều dài ban đầu của trường đua chỉ hơn 3,4 km. Sau nhiều lần cải tạo thì từ năm 2008 trường đua có chiều dài 4,2km như hiện nay.

Trong giai đoạn 1980 đến 1993, Misano cùng với các trường đua Imola và trường đua Mugello luân phiên tổ chức các chặng đua MotoGP Italia và MotoGP San Marino.

Năm 2006, với mục tiêu đăng cai MotoGP trở lại, trường đua được nâng cấp lớn, đồng thời cũng đổi tên thành Misano World Circuit. Từ năm 2007 đến nay, hàng năm thì trường đua đều đăng cai chặng đua MotoGP San Marino.

Năm 2010, tay đua người Nhật Bản Shoya Tomizawa tử nạn ở cuộc đua thể thức Moto2[1].

Cuối năm 2011, trường đua được đổi tên thành Misano World Marco Simoncelli[2] để tôn vinh Marco Simoncelli, tay đua người Italia đã tử nạn ở chặng đua MotoGP Malaysia 2011[3].

Riêng hai năm 2020 và 2021, do ảnh hưởng của đại dịch COVID-19 nên trường đua được ban tổ chức cho phép đăng cai chặng đua thứ hai[4].